GMP培訓(xùn)教材-潔凈廠房污染及交叉污染，潔凈室污染源的產(chǎn)生及控制

1微生物污染

1.1定義：

微生物（Microorganisms? microbes）是指一類(lèi)體積微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，大多是單細(xì)胞的，必須用光學(xué)顯微鏡觀察形態(tài)的微小生物的通稱(chēng)。

1.2微生物的特征：

個(gè)體小，作用大；分布廣，種類(lèi)多；繁殖快，代謝強(qiáng)；易變異。

1.3微生物的主要種類(lèi)：

非細(xì)胞型：病毒（病毒、類(lèi)病毒、脘病毒）；原核細(xì)胞型：細(xì)菌、衣原體、立克次體、支原體、螺旋體和放線菌；真核細(xì)胞型：真菌（酵母菌、霉菌）、原生動(dòng)物、顯微藻。

2微生物與人類(lèi)

（1）人類(lèi)真正開(kāi)始認(rèn)識(shí)微生物是發(fā)明了顯微鏡之后。至少放大1000倍才能看到。

（2）病菌只占全部細(xì)菌的一小部分。在人類(lèi)已知的1400種細(xì)菌中，只有150種對(duì)人、植物、飼養(yǎng)動(dòng)物造成危害。

（3）自然界不可缺少微生物：生物鏈的一環(huán)、食品發(fā)酵 、化學(xué)醫(yī)藥工業(yè)

3微生物在自然界分布

土壤：最適宜生長(zhǎng)的環(huán)境；水：90%為革蘭氏陰性菌，病原微生物易通過(guò)水傳播；空氣：主要依附于灰塵。人及動(dòng)物的呼吸道排出，特別易造成病毒傳播。

4細(xì)菌

細(xì)菌是一類(lèi)細(xì)胞細(xì)而短（細(xì)胞直徑約0.5μm,0.5-5μm）、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、細(xì)胞壁堅(jiān)韌以二等分裂方式繁殖和水生性較強(qiáng)的原核微生物，分布廣泛。

（1）細(xì)菌的形態(tài)：球菌（包括雙球菌、鏈球菌、四聯(lián)球菌、八疊球菌、葡萄球菌）、桿菌、螺旋菌。

（2）細(xì)菌的基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、 胞漿膜、間體、細(xì)胞漿、核糖體、核質(zhì)。某些細(xì)菌具有莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞，為其特殊結(jié)構(gòu)。芽胞是細(xì)菌的休眠體，能夠抵抗惡劣環(huán)境因素。因不同細(xì)菌芽胞的形態(tài)不同，因此可作為鑒別的依據(jù)。

（3）細(xì)菌的繁殖：二分分裂繁殖是細(xì)菌最普遍、最主要的繁殖方式。

（4）細(xì)菌的菌落：以母細(xì)胞為中心的一堆肉眼可見(jiàn)、有一定形態(tài)構(gòu)造的細(xì)菌子細(xì)胞集團(tuán)。細(xì)菌的菌落特征因種而異?？勺鳛殍b定細(xì)菌種的依據(jù)。

5真菌

真菌比細(xì)菌大幾倍至幾十倍。結(jié)構(gòu)比細(xì)菌復(fù)雜。

真菌可分單細(xì)胞和多細(xì)胞兩類(lèi)。單細(xì)胞真菌呈圓形或卵圓形，稱(chēng)酵母菌(yeast)。多細(xì)胞真菌大多長(zhǎng)出菌絲和孢子，交織成團(tuán)，稱(chēng)絲狀菌(filamentous fungus)，又稱(chēng)霉菌(mold)

 

（3）真菌感染的防治原則：皮膚癬菌的傳播主要靠孢子。遇潮濕和溫曖環(huán)境又能發(fā)芽繁殖。當(dāng)體表角質(zhì)層破損或糜爛，更易引起感染。

6病毒

病毒（virus）是最微小，結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的微生物。必須用電子顯微鏡放大幾萬(wàn)至幾十萬(wàn)倍后方可觀察。無(wú)完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，僅有一種核酸（RNA或DNA）作為其遺傳物質(zhì)。病毒體大小的測(cè)量單位為納米（nanometer ,nm），最小約為30nm，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、鼻病毒等。

在微生物引起的疾病中，由病毒引起的約占75％。不僅傳染性強(qiáng)、流行廣泛，而且很少有特效藥物。

病毒必須在活細(xì)胞中方能進(jìn)行生命活動(dòng)。

7微生物的營(yíng)養(yǎng)要求

微生物生長(zhǎng)繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要有水、碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽和生長(zhǎng)因子等。根據(jù)微生物對(duì)碳源的要求不同，可將其分為自養(yǎng)菌和異養(yǎng)菌兩大營(yíng)養(yǎng)類(lèi)型。

凡能利用無(wú)機(jī)碳合成菌體內(nèi)有機(jī)碳化物的，叫自養(yǎng)菌；不能利用無(wú)機(jī)碳而需要有機(jī)碳才能合成菌體內(nèi)有機(jī)碳化物的，為異養(yǎng)菌。

8常見(jiàn)的影響微生物生長(zhǎng)與死亡的物理、化學(xué)因素主要有：

（1）溫度：溫度是影響有機(jī)體生長(zhǎng)與存活的最重要的因素之一。

微生物生長(zhǎng)的溫度范圍較廣，已知的微生物在零下12-100℃均可生長(zhǎng)。而每一種微生物只能在一定的溫度范圍內(nèi)生長(zhǎng)。各種微生物都有其生長(zhǎng)繁殖的最低溫度、最適溫度、最高溫度和致死溫度。

（2）氫離子濃度(pH)：每種微生物都有其最適pH值和一定的pH范圍。強(qiáng)酸和強(qiáng)堿具有殺菌力。

（3）氧化還原

（4）輻射：輻射是指通過(guò)空氣或外層空間以波動(dòng)方式從一個(gè)地方傳播或傳遞到另一個(gè)地方的能源。它們或是離子或是是電磁波。電磁輻射包括可見(jiàn)光、紅外線、紫外線、X射線和Υ射線等。

（5）干燥：水分是微生物的正常生命活動(dòng)必不可少的。干燥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失水而造成代謝停止以至死亡。

（6）滲透壓：細(xì)胞若置于高滲溶液中，造成細(xì)胞脫水而不能生長(zhǎng)甚至死亡。所以日常生活中常用高濃度的鹽或糖保存食物，如腌漬蔬菜、肉類(lèi)及蜜餞等。

（7）超聲波：超聲波具有強(qiáng)烈的生物學(xué)作用，超聲波的作用是使細(xì)胞破裂。

（8）重金屬及其化合物：大多數(shù)重金屬及其化合物都是有效的殺菌劑或防腐劑。其作用最強(qiáng)的是Hg、Ag和Cu。如：二氯化汞又名升汞，是殺菌力極強(qiáng)的消毒劑。0.1-1%濃度的硝酸銀常用于皮膚的消毒。

（9）有機(jī)化合物：如酚、醇、醛等能使蛋白質(zhì)變性，是常用的殺菌劑。

（10）鹵族元素及其化合物：碘：是強(qiáng)殺菌劑。3-7%碘溶于70-83%的乙醇中配制成碘酊，是皮膚及小傷口有效的消毒劑。碘一般都作外用藥。氯氣或氯化物：這是一類(lèi)最廣泛應(yīng)用的消毒劑。

（11）表面活性劑：具有降低表面張力效應(yīng)的物質(zhì)稱(chēng)為表面活性劑，可影響微生物細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂。如肥皂、漂白粉、洗衣粉等。

（12）染料：特別是堿性染料，在低濃度下可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。

（13）化學(xué)療劑：能直接干擾病原微生物的生長(zhǎng)繁殖并可用于治療感染性疾病的化學(xué)藥物即為化學(xué)療劑。

9微生物污染所引起的藥品質(zhì)量變化

（1）藥品物理性狀的改變。

（2）藥品化學(xué)成分變化：微生物幾乎具有降解所有有機(jī)物的能力。微生物產(chǎn)酸：可導(dǎo)致液體制劑的PH值降低。微生物產(chǎn)氣：致使藥品化學(xué)成分改變，并可引起安瓿、玻璃瓶爆炸。

（3）藥品療效的變化：某些微生物有較強(qiáng)的降解力，因此許多藥可被降解而失效或顯著地改變療效。

10傳播污染的四大媒介——空氣、水、表面和人體

10.1空氣：微生物常常依附于塵埃微粒的表面而懸浮在空氣中。

藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度要求
潔凈度級(jí)別? ? ? ? 塵粒最大允許數(shù)/立方米? ? ? ? 微生物最大允許數(shù)
≥0.5μm? ?? ?≥5μm? ? ?? 浮游菌/立方米? ? ? 沉降菌/皿
100級(jí)? ?????? 3500? ? ? ? 0? ? ? ????????? 5? ? ?????? ? 　 1

10000級(jí)?????? 350000???? 2000????????????? 100?????????????? 3

100000級(jí)????? 3500000??? 20000????????????? 500???????????? 10

300000級(jí)???? ?10500000??? 60000??????????? —–??????????? 15

10.2潔凈廠房的空氣凈化

（1）空氣凈化的目的：就是控制住塵埃微粒、微生物和有毒有氣體，同時(shí)保持空氣中含有必要的新鮮空氣量。

（2）潔凈室的主要功能：A、阻止灰塵的產(chǎn)生。B、阻止灰塵的進(jìn)入。C、把已有的灰塵一次有效地排出去。

10.3潔凈室的發(fā)塵源：空氣、人體、內(nèi)環(huán)境發(fā)塵、設(shè)備發(fā)塵、塵埃積存。

（1）空氣——空氣中的塵埃粒子是含有微生物的。因此，空氣是侵襲我們產(chǎn)品的污染物的主要媒介。
（2）?人體的發(fā)塵——潔凈室操作人員是最主要的發(fā)塵源。

人體所散發(fā)粒子數(shù)（≥0．３um）

體態(tài)	散發(fā)粒子數(shù)（萬(wàn)個(gè)／min）
站	１０
坐	５０
坐下站起	１００—２５０
走	５００—１０００
爬樓梯	１０００
運(yùn)動(dòng)	１５００—３０００

著衣種類(lèi)? ? ? ?　　　　　　測(cè)定日期? ? ? ? 細(xì)菌數(shù)/100cm
上衣? ? ?? 內(nèi)側(cè)外側(cè)? ? ? ? 使用5日后? ? ? ? 300200
褲子? ? ? ?內(nèi)側(cè)外側(cè)? ? ? ? 使用5日后? ? ? ? 45070
★帽子? ? ?內(nèi)側(cè)外側(cè)? ? ? ? 使用5日后? ? ? ? 100150
★口罩? ?? 內(nèi)側(cè)外側(cè)? ? ? ? 使用1日后? ? ? ? 2.2×104100
襪子? ? ? ? 內(nèi)側(cè)外側(cè)? ? ? ? 使用1日后? ? ? ? 3×1042，800
（3）內(nèi)環(huán)境的發(fā)塵——潔凈廠房?jī)?nèi)裝飾的發(fā)塵量，大部分來(lái)自地面（操作人員移動(dòng)時(shí)與地面摩擦引起）。
（4）?設(shè)備的發(fā)塵——設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)塵。
（5） 塵埃的積存——凈化空氣流分布不均勻引起。

10.4空氣過(guò)濾器：按過(guò)濾微粒的大小分為初效空氣過(guò)濾器、中效空氣過(guò)濾器、亞高效、高效、超高效。

類(lèi)別	過(guò)濾對(duì)象(塵粒粒徑)	濾材	塵粒除去率(%)(0.3μ粒徑)	阻力(毫米汞柱)	特點(diǎn)
初效	>10μ	粗、中孔泡沫塑料 WY-CP-200滌綸無(wú)紡布			用過(guò)的濾材可水洗再生重復(fù)使用
中效	1-10μ	中、細(xì)孔泡沫塑料WY-CP-2滌綸無(wú)紡布	20—50		保護(hù)高效過(guò)濾器
亞高效		短纖維濾紙玻璃纖維	90—99.9		保護(hù)高效過(guò)濾器
高效		超細(xì)玻璃纖維優(yōu)質(zhì)合成纖維,纖維直徑1-5μ	>99.91		效力高、阻力大 1μ細(xì)菌透過(guò)率0.0001%病毒透過(guò)率0.0036%

10.5、空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）評(píng)價(jià)七大指標(biāo)：1、溫濕度；2、靜壓差；3、風(fēng)量[送風(fēng)量（換氣次數(shù)）新風(fēng)量]；4、塵埃粒子數(shù)；5、微生物；6、噪聲；7、照度。

11水——微生物在絕對(duì)的“純水”中是不能生長(zhǎng)的

（1）在生產(chǎn)過(guò)程中所用的水：原水（地下水、地面水、城市管網(wǎng)水）→適當(dāng)處理后→生產(chǎn)用水

（2）工藝用水按潔凈程度分為飲用水、純化水、注射用水。

12表面

（1）一個(gè)表面看起來(lái)很干凈，而實(shí)際上已被千百萬(wàn)個(gè)微生物所污染，除非已經(jīng)做了正確的消毒滅菌。

（2）清洗表面的基本知識(shí)

A應(yīng)使清潔劑與污染物緊密接觸；

B從被清洗的表面上移去污染物；

C將污染物擴(kuò)散到溶劑中；

D防止已擴(kuò)散的污染物重新沉積回到清潔的表面上。

13人——生產(chǎn)區(qū)最大的污染源

⑴人的頭發(fā)和皮膚。⑵水滴——如呼吸、咳嗽和噴嚏。⑶衣著。⑷化妝品和手飾。⑸人為差錯(cuò)引起。